Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова
Кафедра общей химии
Реферативная работа №1
Гормональная регуляция метаболизма
Студентки 1 курса 9 группы
Факультета ВСО заочного отделения
Ромашковой Екатерины Дмитриевны
Москва 2010
Механизмы регуляции метаболических процессов
 А. Основные механизмы регуляции метаболических процессов
Активность всех путей обмена веществ постоянно регулируется, что обеспечивает соответствие синтеза и деградации метаболитов физиологическим потребностям организма. В этом разделе рассматриваются механизмы такой регуляции. Более детально вопросы регуляции клеточного метаболизма представлены на .Поток метаболитов в обмене веществ определяется прежде всего активностью ферментов
.Для воздействия на тот или иной путь достаточно регулировать активность фермента, катализирующего наиболее медленную стадию. Такие ферменты, называемые ключевыми ферментами
, имеются в большинстве метаболических путей. Активность ключевого фермента регулируется на трех независимых уровнях,
Контроль транскрипции.
Контроль за биосинтезом фермента
(1) осуществляется на генетическом уровне. Прежде всего речь идет о синтезе соответствующей мРНК (mRNA), а также о транскрипции
кодирующего фермент гена, т.е. о регуляции транскрипции
.В этом процессе принимают участие регуляторные белки
(RP) (факторы транскрипции), действие которых направлено непосредственно на ДНК. К тому же в генах имеются специальные регуляторные участки — промоторы
— и участки связывания регуляторных белков (регуляторные элементы). На эффективность действия этих белков влияют метаболиты или гормоны. Если этот механизм усиливает синтез фермента, говорят об индукции
, если же снижает или подавляет — о репрессии
. Процессы индукции и репрессии осуществляются лишь в определенный отрезок времени.
Взаимопревращение.
Значительно быстрее, чем контроль транскрипции, действует взаимопревращение ключевых ферментов (2). В этом случае фермент присутствует в клетке в неактивной форме. При метаболической потребности по сигналу извне и при посредничестве вторичного мессенджера активирующий фермент
(E1
) переводит ключевой фермент в каталитически активную форму. Если потребность в этом пути обмена веществ отпадает, инактивирующий фермент
(E2
) снова переводит ключевой фермент в неактивную форму. Процесс взаимопревращения в большинстве случаев состоит в АТФ-зависимом фосфорилировании
ферментных белков протеинкиназой
и соответственно дефосфорилировании фосфатазой
.В большинстве случаев более активна фосфорилированная форма фермента, однако встречаются также и противоположные случаи.
Модуляция лигандами.
Важным параметром, контролирующим протекание метаболического пути, является потребность в первом реагенте (здесь это метаболит А). Доступность метаболита А возрастает с повышением активности метаболического пути (3), в котором образуется А, и падает с повышением активности других путей (4), в которых А расходуется. Доступность А может быть ограничена в связи с его транспортом в другие отделы клетки.
Часто лимитирующим фактором является также доступность кофермента
(5). Если кофермент регенерируется по второму независимому пути, этот путь может лимитировать скорость основной реакции. Таким образом, например, гликолиз и цитратный цикл регулируются доступностью НАД+
.Так как НАД+
регенерируется в дыхательной цепи, последняя регулирует катаболизм глюкозы и жирных кислот .Наконец, активность ключевого фермента может регулироваться лигандом
(субстратом, конечным продуктом реакции, коферментом, другим эффектором) как аллостерическим эффектором
путем связывания его не в самом активном центре, а в другом месте фермента, и вследствие этого изменением ферментативной активности .Ингибирование ключевого фермента часто вызывается конечными продуктами реакции соответствующей метаболической цепи (ингибирование по типу обратной связи
) или метаболитом, участвующим в другом пути. Стимулировать активацию фермента может также первый реагент реакционной цепи.
Гормональная регуляция метаболизма
Катализируемые ферментами активация и соответственно инактивация ключевых ферментов промежуточного метаболизма называются взаимопревращениями
. Такие процессы находятся под разнообразным контролем, и том числе и гормональным. В этом разделе рассмотрены процессы взаимопревращений, осуществляющие регуляцию метаболизма гликогена в печени.
А. Гормональная регуляция расщепления гликогена
Гликоген служит в организме резервом углеводов, из которого в печени и мышцах путем расщепления быстро создается глюкозофосфат .Скорость синтеза гликогена определяется активностью гликоген-синтазы (на схеме внизу справа), в то время как расщепление катализируется гликоген-фосфорилазой
(на схеме внизу слева). Оба фермента действуют на поверхности нерастворимых частиц гликогена, где они в зависимости от состояния обмена веществ могут находиться в активной или неактивной форме. При голодании или в стрессовых ситуациях (борьба, бег) возрастает потребность организма в глюкозе. В таких случаях выделяются гормоны адреналин
и глюкагон
. Они активируют расщепление и ингибируют синтез гликогена. Адреналин действует в мышцах и печени, а глюкагон — только в печени.
Оба гормона связываются с рецепторами
на плазматической мембране (1) и активируют при посредничестве G-белков аденилатциклазу
(2), которая катализирует синтез 3',5'-цикло-AMФ (цАМФ) из АТФ (АТР). Зеркально противоположным является действие на этот «вторичный мессенджер
» фосфодиэстеразы
цАМФ (3), гидролизующей цАМФ до АМФ (AMP). В печени диэстераза индуцируется инсулином, который поэтому не препятствует воздействию двух других гормонов (не показано). цАМФ связывается и тем самым активирует протеинкиназу А
(4), которая действует по двум направлениям: с одной стороны, с помощью фосфорилирования
с участием АТФ в качестве кофермента она переводит в неактивную D-форму гликоген-синтазу
и вследствие этого останавливает синтез гликогена (5); с другой, активирует — также путем фосфорилирования — другую протеинкиназу, киназу фосфорилазы
(8). Активная киназа фосфорилазы фосфорилирует неактивную b-форму гликоген-фосфорилазы
, превращая ее в активную а-форму (7). Это приводит к высвобождению из гликогена глюкозо-1-фосфата (8), который после превращения в глюкозо-6-фосфат с участием фосфоглюкомутазы включается в гликолиз (9). В печени дополнительно образуется свободная глюкоза, которая поступает в кровь (10).
По мере уменьшения уровня цАМФ активируются фосфопротеинфосфатазы
(11), которые дефосфорилируют различные фосфопротеины описанного каскада и тем самым останавливают расщепление гликогена и инициируют его синтез. Эти процессы протекают в течение нескольких секунд, так что метаболизм гликогена быстро адаптируется к измененным условиям.
Б. Взаимопревращение гликоген-фосфорилазы
Структурные изменения, которые сопровождают взаимопревращения гликоген-фосфорилазы, были установлены рентгеноструктурным анализом. Фермент представляет собой димер
с симметрией второго порядка. Каждая субъединица имеет активный центр, который расположен внутри белка и в b-форме плохо доступен для субстрата. Взаимопревращение начинается с фосфорилирования серинового остатка
(Ser-14) вблизи N-конца каждой из субъединиц. С фосфатными группами связываются остатки аргинина соседних субъединиц. Связывание инициирует конформационные перестройки, которые существенно увеличивают сродство фермента к аллостерическому активатору АМФ. Действие АМФ и влияние конформационных изменений на активные центры приводят к возникновению более активной а-формы. После удаления фосфатных остатков фермент самопроизвольно принимает исходную b-конформацию.
Гормональная регуляция метаболизма жирных кислот
метаболизм фермент гормональная регуляция
Адреналин и глюкагон
активируют внутриклеточную липазу. Действие этих гормонов опосредовано аденилатциклазным каскадом реакций, начиная с активации аденилатциклазы и заканчивая фосфорилированием липазы, которая при этом переходит в активную форму и расщепляет эфирные связи в ТАГ. Глицерол
как растворимое в плазме вещество транспортируется в печень, где используется в реакциях глюконеогенеза. Жирные кислоты
транспортируются кровью в виде комплексов с сывороточными альбуминами в разные органы и ткани, где включаются в процесс окисления.
Гормональная регуляция
метаболизма белков обеспечивает обеспечивает динамическое равновесие их синтеза и распада.
· Анаболизм белков
контролируется гормонами аденогипофиза (соматотропин
), поджелудочной железы (инсулин
), мужских половых желез (адроген
). Усиление анаболической фазы метаболизма белков при избытке этих гормонов выражается в усиленном росте и увеличении массы тела. Недостаток анаболитических гормонов вызывает задержку роста у детей.
· Катаболизм белков
регулируется гормонами щитовидной железы (тироксин и трийодтиронон
), коркового (клюкокортикоиды
) и мозгового (адреналин
) вещества надпочечников. Избыток этих гормонов усиливает распад белков в тканях, что сопровождается истощением и отрицательным азотистым балансом. Недостаток гормонов, например, щитовидной железы сопровождается ожирением.
|
