Содержание

1. Введение. 3

2. Обзор литературы.. 5

2.1 Силильные эфиры кислот фосфора. 5

2.1.1 Физические и химические свойства. 5

2.1.2 Способы получения. 6

2.2 Физические и химические свойства α-аминофосфонатов. 6

2.3 Методы синтеза α-аминофосфонатов. 6

2.3.1 Синтез путем создания одновременно C-N и C-P связей. Реакция Кабачника-Филдса. 6

2.3.2 Синтез путем создания C-P связи. 8

2.3.3 Синтез путем создания C-N связи. 10

2.4 Получение N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана. 11

2.5 Получение бис-(триметилсилил) фосфоната. 12

3. Экспериментальная часть. 14

3.1 Синтез N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана. 14

3.2 Синтез бис-(триметилсилил) фосфоната. 14

3.3 Синтез бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната. 14

4. Обсуждение результатов. 16

Выводы.. 18

Список литературы.. 19

Приложение. 20

1. Введение

α-Аминофосфоновые кислоты – структурные аналоги карбоновых α-аминокислот. Различие состоит в том, что карбоксильная группа заменена на остаток фосфористой кислоты (PO₃ H₂ ). Аминофосфонаты также обладают значительной биологической активностью. Несмотря на то, что карбоксильная группа плоская, а фосфонатная тетраэдрическая и имеет больший размер, аминофосфонаты принимают участие в метаболизме. Являясь аналогами α-аминокислот, α-аминофосфонаты могут быть включены в липидные, пептидные, полисахаридные структуры, что дает новые классы биополимеров, обладающих новыми интересными свойствами.

Первые α-аминофосфоновые кислоты были синтезированы в сороковых годах прошлого века. Тогда же появилась идея об их схожести с природными аминокислотами, но до 1959 из биологических объектов не было выделено ни одного представителя аминофосфонового ряда. Последующие исследования показали наличие одного из таких соединений (цилиантина) во многих организмах. Со временем совершенствовались методики синтеза этих соединений, предлагались все более чистые и количественные способы их получения.

Среди множества полученных α-аминофосфоновых кислот оказались антибиотики, регуляторы роста растений, гербициды, нейроактивные и канцеростатические вещества. Биологическую активность производных аминофосфоновых кислот объясняют способностью фосфонатного остатка конкурировать в различных реакциях с аминокислотами, подавляя действия ферментов. Также считается, что, вступая в такие реакции, фосфорные производные образуют интермедиаты более прочные, чем переходные состояния, реализующиеся в реакциях аминокислот. Эта стабилизация также ингибирует энзимы. Кроме того, используя α-аминофосфонаты, исследователь получает возможность подробно изучать механизмы биологического катализа.

Способность к образованию прочных хелатных комплексов этими соединениями позволяет использовать их не только в целях медицины и биологии, но и в неорганической химии: разработаны методики отделения с помощью этих соединений ионов золота от ионов железа и меди, сопутствующих им, исследуются новые устойчивые комплексы с ионами редкоземельных элементов.

В обзоре литературы рассмотрены важнейшие методы синтеза силильных эфиров кислот фосфора и их производных, способы получения аминоалкильных соединений фосфора и возможные пути их дальнейшей модификации, рассмотрены несколько методов синтеза реагентов, участвующих в синтезе, которому посвящена данная работа.

В данной курсовой работе осуществлен простой синтез бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната из N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана и бис -(триметилсилил) фосфоната

2. Обзор литературы

2.1 Силильные эфиры кислот фосфора

2.1.1 Физические и химические свойства

Силильными эфирами фосфора называются производные кислот фосфора, у которых хотя бы один протон замещен на триорганилсилильную или подобную кремнийсодержащую группу. Большинство из них жидкости, лишь немногие существуют в виде кристаллов. Практически все из достаточно стабильны, что быть очищенными перегонкой при пониженном давлении. Для эфиров трехвалентного фосфора возможна таутомерия: атом кремния может быть подсоединен к фосфору как через кислород (трехкоординированный фосфор), так и напрямую (четырехкоординированный фосфор). Последняя таутомерная форма легче всего подвергается гидролизу, хотя все виды силильных эфиров фосфора необходимо хранить в безводной среде. Так как связь кремний-кислород существенно прочней связи кремний-фосфор, равновесие для большинства соединений сдвинуто в сторону таутомера со связью Si-O[1].

Силильные эфиры фосфора отличаются высокой реакционной способностью в реакциях как с нуклеофилами, так и с электрофилами. Центром для нуклеофильной атаки в большинстве реакций является кремний, для электрофильной – фосфор. Вероятно, присутствие кремния усиливает нуклеофильность фосфора, и, обратно, наличие фосфора усиливает электрофильность кремния. Как правило, в реакциях силильных эфиров фосфора тяжело выделить две отдельные стадии, но в случае с трехвалентным фосфором иногда удается это сделать: сначала происходит взаимодействие фосфора с электрофилом, которое приводит к образованию фосфониевой соли или цвиттер-иона. На следующей стадии интермедиат подвергается атаке нуклеофила по кремнию с образованием конечного продукта [1]:

2.1.2 Способы получения

Реакции получения силильных эфиров кислот фосфора можно разделить на 4 класса [1]:

1. Силилирование кислот и их солей (замещение протона на триорганилсилильную группу).

2. Силилирование сложных эфиров (замещение органического радикала на кремнийорганический).

3. Реакции кремниевых реагентов с галоген-ангидридами фосфорных кислот и оксидами фосфора.

4. Трансформация силильных эфиров кислот фосфора и их производных.

2.2 Физические и химические свойства α-аминофосфонатов

α-Аминометилфосфонаты, имеющие при азоте алкильные заместители с короткой углеродной цепью, растворимы в воде. Их соли значительно лучше растворяются в воде, но, напротив, плохо растворимы в органических растворителях, что используется для их разделения [2].

2.3 Методы синтеза α-аминофосфонатов.

2.3.1 Синтез путем создания одновременно C-N и C-P связей. Реакция Кабачника-Филдса

Реакция между аммиаком, альдегидом и диалкилфосфитом приводит к образованию α-аминофосфоната [3; 4]. Впервые подобная реакция была проведена независимо друг от друга Кабачником и Филдсом в 1952 г.. Эта реакция стала первым наиболее универсальным методом синтеза α-аминофосфонатов. Механизм этой реакции до сих пор остается предметом обсуждения химиков:

Этот метод синтеза α-аминофосфонатов остается самым простым. Достаточно часто реакцию приходится проводить в жестких условиях, а выходы могут варьироваться в широких пределах.

Важным свойством этой реакции является то, что реагентами могут выступать различные производные классических реагентов. Реакция проходит также и циклическими альдегидами, кетонами, диалкилкеталями:

В качестве азотсодержащей компоненты могут выступать аммиак, соли аммония (одновременно применяется и как кислотный катализатор), моно- и диалкиламины, силилированные амины, амиды, карбаматы, монозамещенные мочевины. При использовании амидов, карбаматов и мочевин реакция проходит в условиях кислотного катализа (возможен катализ кислотами Льюиса):

Фосфорная компонента присутствует в идее фосфористой кислоты, дву- и трехзамещенных эфиров, где в качестве органического заместителя фигурируют алкильные и арильные радикалы.

Механизм реакции Кабачника-Филдса сильно зависит от строения компонентов. При этом характерны 2 конкурирующих пути протекания реакции: «иминный» и «гидроксифосфонатный». В общем случае решающим фактором является основность амина. Если способность азота в амине к кватернизации не велика, то при взаимодействии с фосфитом он будет отдавать протон. В свою очередь этот новый комплекс при обработке карбонильным соединением будет разрушаться и давать имин и фосфит, в дальнейшем реагирующие по «иминному» пути. Амин, сильное основание, будет давать комплекс с фосфитом, где фосфорильный атом водорода смещен к азоту, и атака карбонильной группой при обработке этого комплекса пойдет по фосфору, реализуя «гидроксифосфонатный» путь синтеза α-аминофосфонатов:

2.3.2 Синтез путем создания C-P связи

Впервые α-аминофосфонат, а именно аналог глицина, был получен по реакции Михаэлиса-Беккера (аналог синтеза первичных аминов по Габриэлю)[4]:

Впоследствии более широко стала применяться реакция Михаэлиса Арбузова. Исходными реагентами в этом методе служат диалкил- и триалкилфосфиты и галогеноалкиламины[4]:

Вместо триалкилфосфитов в этой реакции можно применять трисилоксифосфиты. Это дает возможность проводить омыление полученного эфира α-аминофосфониевой кислоты с высокими выходами и в мягких условиях даже при комнатной температуре. Для этого используют, например, метанол (получается кислота) или рассчитанные количества метилата натрия в метаноле (образуется моно- или дизамещенная соль) [5].

Практически одновременно с реакцией Кабачника-Филдса была открыта реакция Пудовика. Это реакция между диалкилфосфитом и имином, реагенты которой являются интермедиатами реакции Кабачника-Филдса, поэтому они считаются родственными и сводятся к одному типу и механизму[3; 4]:

В качестве катализатора используют протон или кислоту Льюиса (активирует иминную компоненту), либо основание Льюиса (активирует фосфитную компоненту).

Аналогично проводится реакция с аминалями или аминоацеталями формальдегида [5]:

В данной реакции также может быть использован бис -(триметилсилил)фосфонат в качестве фосфорной компоненты [3; 4]. Данная реакция была использована нами в этой работе:

Для проведения реакции необходимо кипятить реагенты с небольшим количеством хлорида цинка в колбе Кляйзена до образования конечного продукта. После окончания реакции вещество отделяют при помощи фракционной перегонки при пониженном давлении.

Важным методом получения α-аминофосфоната также является замена ацетатного остатка природных аминокислот на фосфонатную группу при помощи триметилфосфита. Реакция проводтся в две стадии: образованию связи C-P предшествует расщепление аминокислоты тетраацетатом свинца[4]:

2.3.3 Синтез путем создания C-N связи

Введение аминогруппы может быть осуществлено при помощи перегруппировок Курциуса и Гофмана [4]. Эти перегруппировки используются для превращения карбонильной группы в аминогруппу. Для этого проводят синтез оснований Шиффа с их последующим восстановлением. Применяются оксимы и гидразоны.

Введение аминогруппы может быть произведено при помощи нуклеофильного замещения [4]. В реакцию аминирования под действием аммиака., например, вступают α-галогенофосфоновые кислоты. Вместо аммиака также вводят азидную группу, воостанавливая ее гидрированием на Pd/C или трифенилфосфином. Также используют аналогичный спирт вместо галогенпроизводных:

Атака нуклеофила по α-атому углерода также может быть осуществлена, если гидроксильную группу заменить на более сильный нуклеофуг (тозилат, трифлат).

Электрофильное аминирование может быть произведено, если на α-атоме углерода будет создан большой избыток электронной плотности. Генерация карбанионов проводится при помощи обработки бутиллитием фосфонового эфира с алкильным или арильным заместителем в α-положении. Литиевую соль переводят в купрат и обрабатывают литиевым производным трет-бутил-N-тозилкарбамата, аллил-N-тозилкарбамата или аллил-N-мезоксикарбамата[4]:

2.4 Получение N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана

В работе [6] был предложен метод синтеза N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана (или бис -(диметиламино)-метана) из формальдегида диметиламина. Для приготовления вещества реагенты смешивают в водном растворе при охлаждении в бане со льдом. После окончания реакции отделяют органический слой подщелачиванием гидроксидом калия. Этот слой далее отделяют, сушат над щелочью и перегоняют. Выход N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана по данной методике составляет 77-85% от теоретического:

Также в работе [7] был описан метод получения бис -(диметиламино)-метана по следующей реакции с выходом 54% от теоретического:

N,N,N’N’-тетраметилдиаминометан можно получить по реакции, описанной Рудченко, Шевченко и Костяновским в [8], но с очень низким выходом (26%):

Ещё один синтез бис -(диметиламино)-метана из диметиламина был описан в работе [9]. Для получения этого вещества раствор диметиламина в дихлорметане нагревают до в водяной бане. После трёх часов реакции жидкую фазу выпаривают и далее разделяют при помощи фракционной перегонки.

Этот способ непрактичен, так как выход вещества небольшой (порядка 40-50%) в связи с протеканием побочных реакций.

2.5 Получение бис -(триметилсилил) фосфоната

В статье Воронкова, Колесовой и Згонник был описан простой метод получения триалкилсилиловых эфиров фосфористой кислоты [10]. По этому методу с выходом 57% от теоретического получается и бис -(триметилсилил) фосфонат (бис -(триметилсилил)-фосфит).

Для получения вещества избыток триметилхлорсилана и фосфористая кислота H₃ PO₃ кипятились в колбе с обратным холодильником до прекращения выделения соляной кислоты. Далее полученный фосфонат отгонялся под вакуумом. Аналогичный способ был предложен в [11].

Также российскими учеными запатентован метод получения бис -(триметилсилил) фосфината из триметилхлорсилана и фосфина в третбутаноле с количественным выходом [12]:

3. Экспериментальная часть

3.1 Синтез N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана [6]

Поместили 30,5 г (0,38 моль) 37% раствора формальдегида в стакан на 600 мл, снабженный механической мешалкой и термометром. Стакан поместили в баню со льдом. К раствору медленно при сильном перемешивании прибавляли 135 г (0,75 моль) 25% водного раствора диметиламина так, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 15 °С. После прибавления смесь перемешивали ещё 30 минут, после чего отдельными порциями прибавили 75 г гидроксида калия в гранулах до расслоения смеси. Верхний слой отделили, просушили над щелочью в течении 1 часа и перегнали. Получили 25 г (66% от расчета, 86% от методики) N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана с температурой кипения 89 °С и . (по литературным данным 82-84 °С и 1,4018 соответственно [13]).

3.2 Синтез бис -(триметилсилил) фосфоната

48,9 г (0,45 моль) триметилхлорсилана, 12,3 г (0,15 моль) фосфористой кислоты H₃ PO₃ кипятились с обратным холодильником до прекращения выделения хлороводорода. При фракционной перегонке реакционной смеси получено 16 г (51% от теории, 89% от методики) бис -(триметилсилил) фосфоната с температурой кипения 79 °С и . (по литературным данным 74-75 °С и 1,4145 соответственно [10; 11]).

3.3 Синтез бис -(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната

Реакционную смесь, состоящую из 10 мл N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана и 8 мл бис -(триметилсилил) фосфоната (двухкратный избыток N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана), поместили в колбу Кляйзена, снабженную прямым холодильником, в которую предварительно положили кусочек безводного хлорида цинка, и кипятили до тех пор, пока температура смеси не поднялась до 160 °С. Перед помещением реагентов в колбу прибор продули в токе аргона во избежание гидролиза бис -(триметилсилил) фосфоната. Для предотвращения выпаривания реагентов прибор наклонили так, чтобы они свободно стекали из холодильника обратно в реакционную смесь.

После проведения реакции бис -(триметилсилил)-диметиламинометил фосфонат отгоняли под вакуумом (13 тор, температура кипения 112-114 °С). Получено 8,5 г конечного продукта (85% от теоретического выхода) с .

4. Обсуждение результатов

Для получения бис -(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната мы провели следующий синтез, включающий синтез бис -(триметилсилил) фосфоната и диметиламина, по следующей схеме:

По приведенным в экспериментальной части работы методикам были синтезированы следующие вещества:

1. N,N,N’N’-тетраметилдиаминометан по реакции диметиламина с формальдегидом в водном растворе.

2. бис -(Триметилсилил) фосфонат при кипячении триметилхлорсилана с фосфористой кислотой.

3. Целевой бис -(триметилсилил)диметиламинометил фосфонат по реакции N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана с бис -(триметилсилил) фосфонатом.

Для целевого продукта бис -(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната были зарегистрированы спектры ³¹ P и ¹ H на приборе BruckerAvanse 400.

Спектр ЯМР ³¹ P{¹ H} для бис -(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната (внутренний стандарт CD₂ Cl₂ ): δ_P = … м. д. В спектре ЯМР ¹ H (внутренний стандарт CDCl₃ ) целевого фосфоната имеется характеристичный дублет ² γ_PH = 12Гц, δ = 2,54 м. д. (область химических сдвигов, характерная для фосфонатов).

Выводы

1. Собрана и систематизирована литература по синтезу, физико-химическим и биологическим свойствам α-аминофосфоновых кислот и некоторых их производных

2. Осуществлен трехстадийный синтез бис -(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната. Его строение было подтверждено данными спектра ЯМР ³¹ P и ¹ H.

Список литературы

1 Wozniak L., Chojnowski J. //Tetrahedron Lett., 1989 2465-2547.

2 Петров К. А., Чаузов В. А., Ерохина Т. С. //Успехи химии, 1974, Т. 43, 2046-2067.

3 Черкасов Р. А., Галкин В. И. //Успехи химии, 1998, Т. 67, 941-968.

4 Uziel J.,GenetJ. P. //Ж. орг. химии, 1997, Вып. 11, 1605-1617.

5 Кабачник М. М., Ливанцов М. В., Вейц Ю. А., Ливанцова Л. И. //Основы химии фосфорорганических соединений, ч. 2. Москва 2003, Хим. Фак. МГУ, 14-20.

6 … //Синтез органических препаратов, сб. 12. Москва 1964, 74.

7 Багдасарян Г. Б., Бадалян К. С., Шежранян М. А., Инджикян М. Г. //Арм. Хим. Ж., 1982, 35, Н. 6, 379-383.

8 Рудченко В.Ф., Шевченко В. И., Костяновский Р. Г. //Изв АН СССР Хим., 1986, Н. 3, 606-610.

9 … //Am. Soc., 47, 1351.

10 Воронков М. Г., Колесова В. А., Згонник В. Н. //Изв АН СССР Хим., 1957, Н. 11, 1364-1367.

11 Нифантеев Е. Е., Харшан М. А., Лысенко С. А. //Ж. Общей химии, 1993, Н. 4, 776-782.

12 Ближнюк Н. К., Бондарева Т. А., Протасова Л. Д., Емельянович А. М., Климова Т. А. //Патент № SU1578132.

13 Низамов И. С., Батиева Е. С., Альфонсов В. А., Мусин Р. З. Пудовик А. Н. // Phosph., SulfurandSiliconandRelat. Elem., 55 (1991), N. 4, 229-237.